ストレス誘発性不安を報酬への動機付けと結びつける神経機構

ストレスを受ける状況は、複雑な生物学的メカニズムと神経回路を活性化させます。これにより、ホメオスタシスへの脅威に対して検知し反応する経路が形成され、行動応答が最小限に抑えられ、生存が向上します。ストレスの認知処理は、適切な行動応答を導くための主観的評価を含みます。不適応なストレス応答は、不安関連障害やうつ病の発症に寄与することがあります。前頭前野、扁桃体、縦隔大核、腹側海馬は、ストレスによって引き起こされる不安様行動に関与する脳の領域です。ストレスは、腹側被蓋野および側坐核におけるドーパミン作動性ニューロンの活動を調節し、ストレッサーへの動機付けを増加させるか、または回避するかに影響を与えます。しかし、不安を引き起こす状況で動機づけられた対処行動を制御する具体的な脳領域と機構は、十分に理解されていません。

脳幹の中心に位置する中間ブドウ核（IPN）は、感情と社会行動に関与する研究が不足している脳領域です。主にGABA作動性ニューロンで構成され、中隔内側からIPNへとつながる軸の一部を形成しています。IPNはいくつかの脳領域から入力を受け取り、他の領域に投射するため、感情的および動機的な刺激を統合することができます。以前の研究では、MHb-IPN経路が動機づけられたニコチン消費と回避を制御する役割が示されています。IPN内のGABA作動性ニューロンは、ニコチンの離脱時に活性化され、離脱行動と不安を増加させます。IPNへのコルチコトロピン放出ホルモンの放出も、ニコチンの離脱時の不安に寄与しています。増加したIPNの活動は、回避および新奇な刺激への動機づけを関連付けられています。IPNのGABA作動性活性の操作は、行動反応に影響を与えることができます。ただし、ニコチンの離脱以外の急性ストレッサーに対するIPNニューロン活動の詳細な理解は不十分です。ストレス誘発性不安におけるIPNニューロン活動の役割と動機づけ行動への影響については、さらなる研究が必要です。

マサチューセッツ・チャン医学大学のPaul M. Klenowski、Rubing Zhao-Shea、Timothy G. Freels、Susanna Molas、Max Zinter、Peter M’Angale、Cong Xiao、Leonora Martinez-Núñez、Travis Thomson、およびAndrew R. Tapperは、報酬への動機付けに対するストレス誘発性不安を結びつける神経的な対処機構を報告しています。

ストレスはIPNのGABA作動性ニューロン活性を増加させる

研究者たちは、急性ストレス時における中間ブドウ核（IPN）のGABA作動性ニューロンのin vivo応答を調査しました。彼らはアデノ関連ウイルス（AAV）遺伝子導入を用いて、マウスのIPNに遺伝子組み換えカルシウムセンサーであるGCaMP6mを導入しました。ファイバーフォトメトリーを使用して、拘束ストレスに対するカルシウムトランシェントの記録を行いました。その結果、コルチコステロンのレベルが有意に増加しました。記録の分析では、ストレス中およびストレス後のIPN GAD2+ニューロンにおけるGCaMP信号の増加が基準活動と比較して示されました。さらに、c-fosの免疫染色により、拘束ストレス後にIPNにおけるニューロンの活性化が増加していることが示されました。さらに、足ショックもIPN GAD2+ニューロンのGCaMP活性を増加させました。これらの結果から、ストレスはIPNのGABA作動性ニューロンの活動を増加させるストレス応答性脳領域であることが示唆されます。

光学的なGABA作動性IPNニューロンの抑制はストレス誘発性の不安を軽減する

研究者は、GAD2-CreマウスのIPNにNpHRまたはeYFP（コントロール）を発現させるためにAAV2媒介遺伝子導入法を使用し、ストレス活性化したIPNのGABA作動性ニューロンが不安様行動における役割を調査しました。不安様行動は、マウスを強制制約しIPNに光を照射したか否かに応じて、高架プラス迷路（EPM）およびオープンフィールド実験を用いて評価されました。EPMでは、制約ストレスはeYFPマウスにおけるオープンアーム探索を制約されたeYFPおよびNpHRマウスに比べて減少させました。IPN GAD2+ニューロンの光学的な抑制は、ストレス下のNpHRマウスにおいてストレス下のeYFPマウスに比べてオープンアームの探索を増加させました。オープンフィールド実験では、ストレス下のeYFPマウスは中央での時間を減らし、周辺での時間を増やす傾向がありました。しかし、光の照射により、ストレス下のNpHRマウスはストレス下のeYFPマウスと比べて中央での時間を増やし、周辺での時間を減らしました。ただし、グループ間の移動距離には差がありませんでした。これらの結果から、IPNのGABA作動性ニューロンの光遺伝学的な抑制は抗不安作用を持ち、ストレス誘発性の不安を抑制できることが示唆されます。

ストレス誘発性のグルーミングはIPNのGABA作動性ニューロン活性を低下させる

研究者は、マウスにおけるストレス誘発性の不安と報酬追求の動機への関連性を調査しましたが、特に脳の中にあるIPNに焦点を当てました。研究は、急性ストレッサーがIPNのGABA作動性ニューロンを活性化し、ストレス対処と報酬追求の行動がその活性を低下させることを示しています。さらに、光学的なIPNのGABA作動性ニューロンの抑制はストレス誘発性の不安を軽減することが明らかになりました。また、研究は、ストレスが本能的な行動と報酬追求を誘発し、IPNニューロンの活性化に対抗するメカニズムであることも示しています。全体的に、これらの知見は、ストレス応答性のある脳の領域であるIPNで、ストレスがGABA作動性ニューロンの活性を高める役割を果たすことを示唆しています。

グルーミング行動は光遺伝学的なIPNのGABA作動性ニューロン活性の操作によって調節される

自己なでつけ行動は、自己鎮静の形態と考えられていますが、マウスにおいてIPNのGABA作動性ニューロンの活性を光遺伝学的手法によって操作することで調節することができます。これらのニューロンをNpHR光遺伝学的操作によって抑制すると、グルーミング行動が減少し、ChR2光遺伝学的操作によるニューロンの活性化はグルーミング行動を増加させます。さらに、天然の報酬である蔗糖の摂取は、食物制限や拘束ストレスなどのストレス期間中にIPNのGABA作動性ニューロンの活動を減少させることが明らかとなりました。これらの知見から、IPNのGABA作動性の活動が自己なでつけ行動に関与しており、ストレスや報酬摂取の両方によって影響を受けることが示されています。

光学的なIPNのGABA作動性ニューロンの沈黙は、ストレス誘発性の報酬追求の増加を抑制する

この研究では、ストレス活性化されたIPNのGABA作動性ニューロンが報酬追求の行動を促進し、ストレス緩和のためにIPN活性を低下させる対処メカニズムとなるかどうかを調査しました。研究者は、マウスにおいて運用型蔗糖自己投与パラダイム中に、ストレスにさらされたマウスのIPN GABA作動性ニューロンの光遺伝学的活性を沈黙させました。その結果、ストレスにさらされたマウスは非ストレスマウスに比べて蔗糖への動機付けが増加しましたが、これはIPN活性が光遺伝学的手法によって抑制されたマウスでは観察されませんでした。さらに、IPN GAD2+ニューロンを活性化させることにより、蔗糖への動機付けが増加し、MHb-IPNの末梢を刺激することによってもIPN活性と自己なでつけ行動が増加しました。これらの結果は、高まったIPN活性が報酬追求の行動を促進し、IPN活性の抑制がストレス誘発性の蔗糖への動機付けの増加を防ぐことを示唆しています。